Validierte Behandlungen
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Die Wissenschaft hinter der Behandlung
Initiiert durch den deutschen Wilhelm Conrad Röntgen, begann die Strahlentherapie erst an der Schwelle des 20. Jahrhunderts. Die externe Strahlentherapie (EBRT) basiert auf der Verwendung unterschiedlicher Strahlenarten, abhängig von der Art des Krebses, seiner Lage in der Tiefe oder an der Oberfläche und auch seinem Volumen (kleine oder große Fläche). Auch das Ursprungsgewebe oder -organ, in dem sich der Krebs ausgebreitet hat, spielt eine wichtige Rolle, da einige Gewebe resistenter gegen die Strahlung sind als andere. Die Strahlenbelastung, die das Gehirn ertragen kann, ist weitaus wichtiger als zum Beispiel die der Hoden. Im Gegensatz zur interstitiellen Bestrahlung, bei der die Strahlenquelle vorübergehend oder dauerhaft im Körper platziert wird, ist bei der EBRT die Quelle extern und deutlich entfernt. Die Strahlen werden durch variable Geräte wie Orthovolt-Röntgengeräte (Röntgenstrahlen), Kobalt-60-Geräte [γ-Strahlen] (Bild 42), Linearbeschleuniger oder LINAC (hochenergetische Röntgenstrahlen oder Elektronen) und seltener Geräte für Protonen- oder sogar Neutronenstrahlen erzeugt.
Bild 42 : Das Theratron junior ein Cobalt-60 Strahlentherapiegerät, das in den 50er Jahren im Einsatz war
- Wirkmechanismus
Das Ziel der Strahlentherapie ist es, die DNA in den Zellen so intensiv zu zerstören, dass eine Reparatur durch das Repair-System der DNA (Mismatch-Repair-System = DNA MMR) zur Wiederherstellung des Kernmaterials nicht möglich ist. Dieses molekulare Bombardement führt zum Absterben der Krebszellen, der sog. Apoptose, und in geringerem Maße zum Absterben der umgebenden normalen Zellen, so dass letztere besser heilen können.
Die verschiedenen strahlentherapeutischen Modalitäten
- Dreidimensionale konforme Strahlentherapie (3D-CRT)
Zweidimensionale Konventionelle Strahlentherapie bezieht sich auf die alten Techniken, bei denen Behandlungen mit einer begrenzten Anzahl von Strahlentrajektorien geplant wurden, die durch einen orthogonalen Röntgenplan abgegrenzt waren. Die Strahlenformen waren auf einfache quadratische oder rechteckige Strahlen beschränkt. Aufgrund der geringen Konformität dieser Behandlungen fallen benachbarte Gewebe/Organe oft in den Hochdosisbereich, was zu Behandlungsnebenwirkungen führt. Im Gegensatz dazu basiert die dreidimensionale konforme Strahlentherapie (3D-CRT) auf anatomischen 3D-Informationen, die meist durch einen CT-Scan bereitgestellt werden, und verwendet Behandlungsfelder, die sich viel besser an das Zielvolumen anpassen und dabei das umgebende Normalgewebe so weit wie möglich vermeiden. Die Zielvolumina werden in 3 Dimensionen definiert, indem Konturen auf vielen Schichten einer CT-Bildgebung gezeichnet werden (Bild 43). Es handelt sich um ein mehrstufiges Verfahren, das die Patientenpositionierung, eine strenge Immobilisierung, die Bildakquisition, die Definition des Zielvolumens, die Feldformung sowie die Dosisberechnung umfasst. Der Hauptvorteil der 3D-CRT ist die Möglichkeit einer Dosiseskalation ohne Erhöhung der Normalgewebetoxizität. Allerdings ist diese Technik immer noch langsam und arbeitsintensiv.
- Intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT)
Die intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT) ist eine weiterentwickelte Form der 3D-CRT und stellt die häufigste Art der EBRT dar. Eine innovative Technologie wird eingesetzt, um eine gleichmäßigere Dosisverteilung mit den gleichen Hauptzielen zu erzeugen: die Bestrahlung auf das Tumorziel zu intensivieren und die umgebende Toxizität zu mildern. Dateien mit der Information des Strahlenflusses werden elektronisch an den computergesteuerten Linearbeschleuniger übertragen, um die intensitätsmodulierten Strahlen zu liefern. Durch die Verwendung von mehr als 9 Winkelstrahlen und Tausenden von Segmenten ermöglicht sie eine höhere Dosiseskalation zu den aggressivsten Krebszellen (Bild 44). Die wichtigsten IMRT-Modalitäten sind die bildgeführte Strahlentherapie (IGRT) mit der Verwendung von Echtzeit-Bildgebung während des Verfahrens anstelle der Bildaufnahme vor der Bestrahlung und die volumetrisch modulierte Bogen-Therapie (VMAT), die auf einem 360°-Komplettbogen von Bestrahlungseinheiten basiert.
- Stereotaxische Körper-Strahlentherapie (SBRT)
Ein weiterer technologischer Schritt basiert eher auf biologischen Erkenntnissen als auf technologischen Verbesserungen. Die Begründung liegt in der Beziehung zwischen Strahlendosis und Zytotoxizitätseffekt, bei der wenige große Einzeldosen mehr zelltötende Wirkung haben als die gleiche Dosis, die allmählich verabreicht wird. Bei dieser Vorgehensweise dauert eine ganze Heilung mit EBRT 1 bis 5 Tage statt Wochen. Die SBRT ist auch die Frucht des technologischen Fortschritts mit der Entwicklung des Gamma Knife®, X-Knife®, CyberKnife® und Clinac® (Bild 45).
EBRT als Ganzes sind validierte Prostatakrebs-Therapien mit permanenter Verbesserung, die letzte war die Hypofraktionierung. In der Tat benötigte die anfängliche Standard-fraktionierung von 1,8-2 Gray 5 Sitzungen pro Woche über 6-7 Wochen. Dann wurde die konventionelle Hypofraktionierung von 3-5 Gray ebenfalls an 5 Tagen pro Woche durchgeführt, aber nur in 2 Wochen. Mit der SBRT und einer Hypofraktionierung von 15-25 Gray werden schließlich nur noch 1 bis 5 Bestrahlungssitzungen benötigt.
- Protonen- oder Neutronenstrahl-Strahlentherapie
Bei der Protonentherapie werden Strahlen von Protonen statt Röntgenstrahlen auf den Krebs gerichtet. Im Gegensatz zu Röntgenstrahlen, die sowohl vor als auch nach dem Auftreffen auf ihr Ziel Energie freisetzen, verursachen Protonen nur wenig Schaden im Gewebe, das sie durchdringen. Obwohl die Protonenstrahltherapie theoretisch effektiver sein könnte als die Verwendung von Röntgenstrahlen, haben Studien bisher nicht gezeigt, ob dies zutrifft. Nur sehr wenige Zentren auf der Welt sind in der Lage, diese sehr teuren Therapien durchzuführen. Im Gegensatz zu den anderen EBRTs wurden Protonen- und Neutronenstrahl-Therapien nicht an großen Populationen untersucht und es werden zusätzliche wissenschaftliche Daten benötigt.
Bild 43 : Dreidimensionale konforme Strahlentherapie (3D-CRT) Strahlungsfelder
Bild 44 : Intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT) Strahlungsfelder
Picture 45 : Stereotaxic body radiation therapy (SBRT) radiation fields
Hormontherapie und EBRT: eine erfolgreiche Kombination
Basierend auf experimentellen Befunden evaluierten Strahlentherapeuten wie Pr M Zelefsky, A d’Amico in den USA und M Bolla in Europa das Interesse einer kombinierten Behandlung von Hormontherapie (HT) und EBRT (HRT) bei intermediärem und Hochrisiko-Prostatakrebs [14-16]. Alle diese früheren Studien bestätigten die Überlegenheit der HRT gegenüber der EBRT allein und insbesondere bei Patienten mit intermediärem und Hochrisiko-Prostatakarzinom, wie in den folgenden Leitlinien erwähnt.
Indikationen/Leitlinien
Basierend auf unzähligen wissenschaftlichen Studien haben die Fachgesellschaften regelmäßig Leitlinien veröffentlicht, um die Behandlung des Prostatakarzinoms bestmöglich zu standardisieren. Die wichtigsten urologischen Fachgesellschaften wie die European Association of Urology (EAU), die American Urological Association (AUA), die Chinese Urological Association (CUA) oder die Confederacion Americana de Urologia (CAU) in Lateinamerika sind sich in der Indikation zur radikalen Prostatektomie weitgehend einig. Mit Ausnahme des Niedrigrisiko-Prostatakarzinoms, bei dem die Überbehandlung immer noch stark um sich greift, ist es allgemein akzeptiert, dass beim lokalisierten Prostatakarzinom und sicherlich im lokal fortgeschrittenen Stadium EBRT und HRT validierte Behandlungen sind, wenn auch nicht der Goldstandard. Bemerkenswert ist, dass die HRT bei Prostatakrebs mit niedrigem Risiko keinen Platz hat, während eine 6-monatige HT für Patienten mit intermediärem Risiko und 2-3 Jahre für Patienten mit hohem Risiko empfohlen wird (Tabelle 10).
Ergebnisse
Gestützt auf eine starke evidenzbasierte Medizin hat die EBRT seit langem ihre Wirksamkeit sowohl bei lokalisiertem als auch bei lokal fortgeschrittenem Prostatakrebs und sogar bei einigen metastasierten Knotenerkrankungen gezeigt, wenn sie auf das Becken begrenzt sind. In den beiden letztgenannten Situationen gilt die EBRT in Kombination mit einer Hormontherapie als Goldstandard, da die Operation die perfekte Methode darstellt, wenn sie sich auf die Entfernung eines Organs mit klar abgegrenzter Anatomie beschränkt, aber eine weitaus schwierigere Situation darstellt, wenn sich der Krebs um die Prostata herum ausbreitet. Mit der EBRT kann ein Bestrahlungsfeld definiert werden, das die Grenze der Erkrankung viel genauer umgibt. In der Situation einer lokal fortgeschrittenen Erkrankung sind die Röntgen- oder γ-Strahlen ein besseres Werkzeug als ein Skalpell. Bei einer Eskalationsdosis zwischen 75 und 80 Gy liegt die Remissionsrate bei ca. 70-75 % bei einer Nachbeobachtungszeit von 5-10 Jahren, was bedeutet, dass 1 von 3-4 Patienten einen Rückfall erleidet. Aufgrund der Eskalationsdosis stieg die Toxizität des umgebenden Gewebes um 25-30 %.
Tabelle 11 : Wirksamkeits- und Toxizitätsergebnisse der wichtigsten EBRT-RCTs